幻肢现象发生的生理机制仍然不完全明确，但人们已找出来几类原因。一种原因是大脑内部的中枢神经的改变或重塑。神经可塑指大脑中的神经元结构与功能会因为训练以及身体、环境等因素而发生动态变化。当患者被截肢后，原先对应被截肢体的皮层失去通常的输入，由于失去通常的功用，它会退化，截肢对应的皮层会重新组织。被截肢体对应的脑区的邻近区域会扩展，扩展后的区域的活动会激活以前被截肢体对应的脑区，被截肢体的脑区虽然没有接收到肢体上的刺激信息，但却因邻近脑区的刺激产生了残肢体验。有时刺激截肢处或其他部位时，病人会有幻肢感并在其上拥有体验。另一种原因是外周神经的改变。当外周神经被切断时，受伤的轴突再生，在切断部位形成神经瘤，而残肢神经瘤上杂乱与自发的放电可能会引发幻肢上的疼痛与其他感觉。这些解释都依赖神经矩阵表征（neuromatrix）概念，即大脑中自我表征或自我身体图示的概念。自我身体表征有时会在身体残缺时顽固地留存。当个体的肢体被截后，该肢体对应的大脑皮层，以及对肢体的神经表征仍然较为完整。因为缺少源自被截肢体的视觉反馈，肢体残缺与身体表征完整性之间的错位加剧，从而在没有肢体刺激时发生幻肢疼痛。
