1860年，曾国藩在做了长期的准备之后，调出他的主要兵力大举进攻安庆。安庆是保卫天京的一个极为重要的军事据点。陈玉成为了打破湘军对安庆的围困，决定先进攻武昌，直捣湘军的后方，以便迫使包围安庆的湘军回救武昌，使安庆之围不攻自破。1861年陈玉成率大军从安徽的霍山向湖北挺进，经过十二天的日夜行军和战斗，迫近武昌。武昌城内反革命催促包围安庆的湘军回军救援，陈玉成解救安庆的计划即将实现。英国侵略者在这种形势下竟然无耻地出面干涉，阻止太平军进攻武昌。结果太平军停止了向武昌的进军，外国侵略者的干涉拯救了武昌的反革命，也帮助了包围安庆的湘军。安庆的形势越来越紧张，湘军日夜围攻，陈玉成千里奔波，三次浴血苦战，救援安庆，都因众寡不敌，没有成功。1861年9月初，安庆失守。陈玉成退守到寿州时，由于叛徒苗沛霖出卖，被捕。同治元年五月初八（1862年6月4日）他在河南延津被杀害，牺牲时才二十六岁。
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